胡敬东;卞志家;杨秦;张慧艳
【摘 要】In this article, as the original researcher of ritonavir, how did Abbott construct gradational patent protection network in the world and China from several aspects , including compounds, pharmaceutical preparations, synthesis, combination therapies, polymorphism of compounds, new uses and prodrugs, was analyzed by combinational utilization of STN, WPI and CNPAT databases. Meanwhile, several important patents applied by Chinese applicants were also analyzed, in order to explore the breakthrough of R&D for those related domestic enterprises by comparison.%本文通过综合运用STN、WPI和CNPAT数据库进行检索和分析，分析了作为利托那韦原研企业的雅培如何从化合物、药物制剂、合成方法、联合用药、化合物晶型、新用途和前药等几个方面在全球和中国构建有层次的专利保护网。同时还对中国申请人利托那韦的相关重点专利进行了分析，以期在对比之下探寻国内相关生产企业研发突破口。
【期刊名称】《中国医药科学》
【年(卷),期】2014(000)016
【总页数】6页(P147-151,190)
国家知识产权局专利审查协作中心【关键词】利托那韦;专利;雅培
【作 者】胡敬东;卞志家;杨秦;张慧艳
【作者单位】国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药生物部，北京100190;国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药生物部，北京100190;国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药生物部，北京100190;国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药生物部，北京100190
【正文语种】中 文
【中图分类】R978.7
利托那韦（Ritonavir）是由雅培公司开发的人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶抑制，其口服溶液制剂于1996 年首次被美国FDA 批准上市[
1-2]。目前，在美国已经被批准上市的利托那韦制剂包括利托那韦溶液、利托那韦软胶囊、利托那韦片、利托那韦/洛匹那韦复方溶液、利托那韦/洛匹那韦复方片和利托那韦/阿扎那韦复方片，除利托那韦/阿扎那韦复方片由Matrix Labs LTD 开发外，其余均为雅培公司产品[3]。在中国已经被批准上市的利托那韦制剂包括利托那韦软胶囊、利托那韦片、利托那韦/洛匹那韦复方片、利托那韦/洛匹那韦复方溶液、利托那韦/洛匹那韦复方软胶囊和利托那韦溶液，除利托那韦溶液由美吉斯制药（厦门）有限公司开发外，其余亦均为雅培公司产品[4]。
世界卫生组织在2013 年发将利托那韦/洛匹那韦列为3 岁以下儿童一线抗逆转录病毒药物，将利托那韦/洛匹那韦列为对成人和青少年进行二线抗逆转录病毒的首选增强型蛋白酶抑制剂之一[5]。在2009 年，利托那韦/洛匹那韦复方制剂（Kaletra®）的全球销量达到13.66 亿美元，位列当年抗感染药销量之首[6]。
利托那韦的上市为雅培公司带来了丰厚的回报，而雅培公司为保护其利益，从化合物研发之初便开始构建专利网。时至今日，雅培公司已经基本上完成了利托那韦的专利布局。本研究希望通过对全球范围和国内有关利托那韦的专利的分析，窥探雅培公司作为原研企业
对利托那韦的全方位保护是如何进行的，同时也希望为国内制药企业对知识产权的保护和规避专利侵权风险给出一点启示。
1 雅培公司利托那韦的全球专利布局
1.1 检索数据库与统计方法
通过在STN（国际联机检索系统）数据库中对涉及利托那韦的全球专利申请进行检索，将获得的数据导入WPI（德温特世界专利索引数据库），利用OPD（最早优先权日）、IPC（国际分类号）和CPY（公司代码）等字段分别对全球的专利申请数据进行统计分析。
1.2 专利申请量趋势
图1 雅培公司涉及利托那韦专利申请量趋势
从WPI 数据库中提取以雅培公司（包括其海外子公司）为申请人的专利申请共48 项。可以发现，雅培公司自发现利托那韦的药理活性后，几乎每年都有一定量的申请，体现出雅培公司对该药物的重视程度。
1.3 技术领域分布
图2 雅培公司涉及利托那韦专利申请的技术领域分布（部分申请涉及两个以上的技术领域）
图2 显示了雅培公司在保护利托那韦这一药物时的专利技术演进过程。从申请的绝对数量来看，雅培公司对利托那韦的保护重点主要集中化合物、药物制剂和联合用药或组合物三个方面，这也是大部分小分子化合物药物的主要发展路径。但是，除了上述三个方面以外，某些申请量较少的领域也值得关注，因为这些领域同样有可能制约着仿制药物的发展或存在可能的仿制药物突破口。
以下将按照时间顺序和技术领域对雅培公司涉及利托那韦的重点专利技术逐一进行分析：
（1）化合物 WO9414436A1（申请日1993-12-16，未进入中国）。
该项专利申请请求保护具有如下结构的化合物及其制备方法，该化合物具有抑制逆转录蛋白酶的活性，并在说明书中给出了化合物（2S，3S，5S）-5-（N-（N-（（N-甲基-N-（（2-异丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰基）缬氨酰）氨基）-2-（N-（（5-噻唑基甲氧基
羰基）氨基）-1，6-二苯基-3-羟基己烷（即利托那韦）的制备方法和结构确认。
其他涉及化合物的专利申请有：WO9721685A1、W O 2 0 0 4 0 4 1 8 1 8 A 1、U S 2 0 0 4 1 6 7 1 2 3 A 1、W O 2 0 0 5 0 5 8 8 4 1 A 2、W O 2 0 0 5 0 6 1 4 5 0 A 2、U S 2 0 0 5 1 4 8 6 2 3 A 1、W O 2 0 0 5 0 6 1 4 8 7 A 1、US2005159469A1 和WO2008027932A2。
（2） 药物制剂
WO9507696A1（申请日1994-08-30，未进入中国）。
雅培公司在研发过程中发现利托那韦的水溶性较差，生物利用度低，此项专利申请正是针对这一缺陷提出。在该申请的权利要求中明确请求保护利托那韦的溶液制剂和含有溶液胶囊制剂（包括软胶囊），以醇作为主要增溶溶剂。
WO9509614A1（申请日1994-09-09，未进入中国）。
与WO9507696A1 相对应，本项专利申请请求保护利托那韦的半固体制剂以改善生物利用度低的缺陷，说明书中提及利托那韦的片剂和胶囊剂。
WO0134118A2（申请日2000-11-10，未进入中国）。
该项专利申请涉及利托那韦、洛匹那韦或奈非那韦的固体分散体制剂。雅培公司意识到固体制剂相对于液体制剂有着更好的患者依从性，但利托那韦若制备成普通的固体制剂则难以被人体吸收，因而选择使用PEG 作为水溶性载体将利托那韦制备成固体分散体，提高了患者依从性的同时还保证了药物的生物利用度。
其他涉及药物制剂的专利申请有：US5948436A、WO9520384A1、WO9822106A1、US6232333B1、WO0074677A2、US7141593B1、WO0134119A2、US7364752B1、WO0152821A1、WO0220057A2、W O 0 2 0 9 6 3 9 5 A 1、W O 2 0 0 5 0 3 9 5 5 1 A 2、U S 2 0 0 5 0 8 4 5 2 9 A 1、W O 2 0 0 6 0 9 1 5 2 9 A 2、W O 2 0 0 7 1 0 4 7 4 7 A 2、E P 1 8 3 2 2 8 1 A 1、W O 2 0 0 7 1 0 4 7 4 8 A 2、W O 2 0 0 8 0 0 9 6 8 9 A 1、W O 2 0 0 8 0 6 7 1 6 4 A 2、W O 2 0 0 9 1 0 8 8 6 5 A 2 和WO2011112558A2。
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