文章编号：1001-8689(2020)11-1182-04
泛耐药铜绿假单胞菌感染的抗感染思路分析
国家医学考试服务中心池婕
(铜陵市立医院，铜陵 244000)
摘要：目的    探讨泛耐药铜绿假单胞菌肺炎的药物方案。方法    以临床药师参与一例大面积烧伤患者的泛耐药铜绿假单胞菌肺炎的抗感染方案为例，结合最新临床研究进展，探讨抗菌药物雾化吸入在泛耐药细菌导致的肺部感染中的应用。 结果    泛耐药铜绿假单胞菌导致的肺部感染通常选择联合，抗菌药物雾化吸入作为一种联合或补充，可以提高肺部药物浓度，减少全身不良反应，但使用时仍需慎重选择临床适应症。 结论    临床药师应积极参与抗感染方案的制定，针对患者制定个体化的给药方案。
关键词：泛耐药铜绿假单胞菌；肺部感染；雾化吸入中图分类号：R978.1        文献标志码：A
Analysis of anti-infection of pneumonia caused by extensively drug resistant
Pseudomonas aeruginosa
Chi Jie
(Tongling Municipal Hospital, Tongling 244000)
Abstract    Objective    To discuss the antimicrobial treatment of extensively drug resistant Pseudomonas aeruginosa  infections. Methods    A successful anti-infection control case of pneumonia caused by extensively drug resistant Pseudomonas aeruginosa with participation of clinical pharmacists was reported. The results were analyzed to formulate anti-infection treatment strategy combined with clinical practice and the latest literatures. Results    The combination of antibiotic drugs was essential according to clinical guidelines and experiments. Aerosol inhalation of antibiotic which should be used carefully was an effective way to increase the concentration of drugs in lung, and decrease the incidence of adverse reactions. Conclusion    Clinical pharmacists should actively take part in the optimization of anti-infection program.
Key words    Extensively drug resistant Pseudomonas aeruginosa ; Pneumonia; Aerosol inhalation
收稿日期：2019-11-21
作者简介：池婕，女，生于1989年，硕士，主管药师，研究方向：临床药学，E-mail:*****************
大面积烧伤患者由于体表生理防御屏障受损、全身免疫功能下降、坏死组织广泛存在以及外界或自身菌侵袭，极容易继发感染。有研究认为[1]，伴有吸入性损伤的烧伤患者与单纯皮肤烧伤患者相比，病死率更高、预后更差，且大部分吸入性损伤患者在病程中会并发肺部炎症。若感染细菌是多重耐药细菌，则难度更高。本文以一例大面积烧伤伴有吸入性损伤患者感染泛耐药铜绿假单胞菌肺炎的临床用药过程
为例，分析探讨泛耐药铜绿假单胞菌肺部感染的方案，以供临床遇到类似病例参考。1    病例资料1.1    基本信息
患者男性，63岁，2018年12月14日不慎燃气烧伤，当地医院以“热烧伤60%；吸入性烧伤”收治入院。入院查体：患者神志清楚，全身肿胀明显，烧伤面积约60%，创面基底潮红至红白相间，部分
创面可见少量脓性分泌物，主要为二度-三度烧伤，鼻毛烧焦，口咽红肿。入院后行“气管切开术”、呼吸机辅助通气，同时雾化吸入异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸、布地奈德改善呼吸道症状；积极削痂植皮；同时给予抗感染，先后使用亚胺培南/西司他丁钠、莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦钠、依替米星、卡泊芬净等药物，患者病情基本平稳。
本次入院2d前，患者出现高热，体温最高39.1℃，意识障碍，双肺可闻及干湿啰音及明显哮鸣音，考虑存在、肺性脑病、双肺感染，于12月30日转入我院烧伤ICU。
患者既往有高血压病史5年，口服硝苯地平控释片、奥美沙坦酯片，血压控制尚可。冠心病病史30余年，口服酒石酸美托洛尔片、单硝酸异山梨酯缓释片，半年前曾有心肌梗塞抢救病史。糖尿病病史1年，口服二甲双胍，血糖控制尚可。
入院时患者意识模糊，体温高，呼吸机辅助通气，血气分析：pH7.5，二氧化碳分压(pCO
2
) 28.7mmHg，乳酸2.7mmol/L。血常规示：白细胞计数(WBC)13.2×109/L，中性粒细胞百分比(N%)91.3%，红细胞计数(RBC)2.9×1012/L，血红蛋白(HB)91g/L；生化示：丙氨酸氨基转移酶(ALT) 29IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)39IU/L，血糖(GLU)9.0mmol/L，尿素(UREA)11mmol/L，肌酐(CREA)92umol/L；PCT0.55ng/mL。外院痰培养提示：泛耐药铜绿假单胞菌，仅对阿米卡星、黏菌素敏感。入院查胸片报告：双肺炎症。入院诊断为“热烧伤60%(二度-三度，头面颈、前后躯干、双上肢、双手、双下肢)、吸入性烧伤、肺部感染”。
1.2主要过程
入院后，考虑患者已行削痂植皮术，外敷料基本干燥，少量渗出，情况尚可。目前患者体温高，且有意识障碍，根据患者症状及实验室检查结果，肺部感染诊断明确。患者在外院使用过包括碳青霉烯类
等多种抗生素，目前痰培养结果提示泛耐药铜绿假单胞菌，对头孢哌酮/舒巴坦钠联合依替米星效果不佳。结合患者肾功能和病情，选用多黏菌素B50万单位q12h联合左氧氟沙星500mg qd静脉滴注抗感染。使用后，患者意识清醒，仍有低热，最高峰呈下降趋势，波动在37.1~37.4℃，监测WBC、N%、PCT均表现下降。使用多黏菌素B第12d患者CREA升高至131μmol/L，考虑到患者病情重，继续使用多黏菌素B并密切监测CREA水平。使用第14天患者CREA继续升高至195μmol/L，停用多黏菌素B改用头孢哌酮/舒巴坦钠3g q12h。
停用多黏菌素B 3d后，患者再次出现意识障碍，谵语不断，并有明显憋气，体温最高为37.8℃。血常规提示：WBC 13.97×109/L，N% 93.8%，CREA 317μmol/L，PCT2.58ng/mL。痰培养结果为：铜绿假单胞菌，仅对阿米卡星，黏菌素敏感。
目前患者肺部感染诊断明确，考虑患者肾功能持续升高，在不考虑肾脏替代的前提下，临床药师建议停用左氧氟沙星，调整头孢哌酮舒巴坦钠用量为1.5g q12h，并加用阿米卡星0.4g bid雾化吸入肺部感染。用药后，患者精神症状逐渐好恢复。用药第4天，患者意识清醒，呼吸情况好转，拔除呼吸机改用鼻导管吸氧。用药第9天，患者体温正常，WBC 8.6×109/L，N% 82.5%，CREA 314μmol/L，PCT 0.55ng/mL。复查胸片提示肺部感染较前好转。患者一般情况明显改善，肾功能逐渐恢复，继续此方案。阿米卡星雾化吸入第18天后停药。继续观察3d后患者一般情况好，创面基本愈合，转入普通病房继续。
2    分析与讨论
广泛耐药革兰阴性菌，是指除1~2类抗菌药物(主要指多黏菌素和替加环素)外，几乎对所有类别抗菌药物均不敏感的革兰阴性菌。近年来，我国广泛耐药革兰阴性菌的发生率呈不断上升趋势，已成为公共卫生安全的重要威胁。其中，铜绿假单胞菌因为耐药机制复杂，是引起院内继发感染常见的多重耐药菌。根据2017年CHINET中国细菌耐药性监测结果显示，传统上被认为是强效抗革兰阴性菌的药物，如亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物，铜绿假单胞菌对其耐药性均在20%以上，参考往年数据，铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物耐药率略呈下降趋势，但其中泛耐药甚至全耐药的菌株数量显著增多[2]。
泛耐药的铜绿假单胞菌通常只对1~2类抗菌药物敏感，2017年CHINET数据显示铜绿假单胞菌对多黏菌素耐药率最低，只有0.9%，其次为阿米卡星6.1%。本病例中患者感染的铜绿假单胞菌也是只对黏菌素和阿米卡星敏感。根据《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》，对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌的肺部感染，推荐联合使用多黏菌素。2019年，美国感染病学会、欧洲临床微生物和感染病学会等6家国际权威学会联合发布多黏菌素类合理应用国际共识指南[3]，其中指出，对于耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌引起的侵袭性感染，应用多黏菌素
时，推荐联合使用，首选联合敏感药物；若没有敏感药物，可联合非敏感药物中MIC相对最低的药物。
根据这一原则，考虑到阿米卡星和多黏菌素都有肾毒性，联合使用可能会大大增加患者肾损害的风险，因此选择多黏菌素B联合左氧氟沙星。多黏菌素B的剂量参考多黏菌素类合理应用国际共识指南和《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌及医院感染控制：中国专家共识》[4]，铜绿假单胞菌感染，多黏菌素B一日总剂量1.5~2.5mg/kg(1mg 等于1万单位)，最大量为2.5mg/kg，分两次给药，因此选择50万单位q12h。左氧氟沙星属于呼吸喹诺酮类药物，在肺组织有较好的药物浓度，且对于铜绿假单胞菌的生物被膜有一定破除作用，并且较少出现肾毒性[5]。因此将初始方案定为多黏菌素B(50万单位q12h ivgtt)联合左氧氟沙星(500mg qd ivgtt)。用药后患者临床症状和各项炎症指标有明显改善，但随着药物的使用，患者出现肾功能损害。使用多黏菌素B第12天患者CREA升高至131μmol/L，肌酐清除率(Cr
CL
)约为41mL/mim，依据临床研究，
Cr
CL
在30~80mL/min时，多黏菌素B剂量应调整为1.0~1.5mg/d[6]，而指南推荐Cr
CL
在40~50mL/mim时，给药剂量为6.7万单位/d，综合考虑选择继续使用当前剂量。使用第14d患者CREA继续升高至195μmol/L，Cr
CL
约为28mL/min，且肾功能有继续下降趋势，予以停用多黏菌素B。
停用多黏菌素B 3d后，患者病情再次恶化，此时痰培养示：铜绿假单胞菌，仅对阿米卡星，黏菌素敏感。在此期间监测患者CREA，呈持续升高趋势，最高达435μmol/L。考虑是多黏菌素B肾毒性、感染未有效控制等多方面原因导致患者出现急性肾损伤。此时选择安全有效的抗感染方案十分重要。目前患者病原菌为泛耐药铜绿假单胞菌，仅对阿米卡星、黏菌素敏感，这两个药都有肾毒性。查阅文献和指南后，考虑雾化吸入。在《抗菌药物药代动力学药效学理论临床应用专家共识》[7]中指出雾化吸入抗菌药物可增加肺组织局部浓度，与全身抗菌药物联合使用可以提高疗效。雾化吸入的抗菌药物局部浓度高而血药浓度低，因此不良反应小。目前研究较多的可以雾化吸入的抗菌药物包括氨基糖苷类、多黏菌素类等。氨基糖苷类属于浓度依赖性的长PAE药物，预测疗效的PK/PD指标
主要是C
max /MIC或AUC
0~24
/MIC，比值分别应≥10、
≥75。Drusano等[8]研究发现静脉使用氨基糖苷类
药物，肺泡上皮衬液的药物浓度是远低于血药浓度
的，达不到上述指标。Luyt等[9]研究了雾化吸入和
静脉给药两种给药方式中，阿米卡星在肺泡上皮衬
液浓度差别。结果显示，雾化吸入时，采用400mg
q12h雾化吸入阿米卡星后肺泡上皮衬液的中位稳态
药物浓度约是采用静脉给药的28~35倍，在该实验
中，静脉阿米卡星给药剂量是25~30mg/kg qd，而我
国阿米卡星常用静脉给药剂量是15mg/kg qd，剂量
的增加会增加阿米卡星的肾毒性，因此我国阿米卡
星药物说明书或指南中都不推荐阿米卡星使用超过
1周。在临床疗效上，有随机对照试验[10]比较了雾化
吸入和静脉给药两种方式在多重耐药的革兰阴
性菌导致的医院获得性肺炎或呼吸机相关性肺炎方面
的疗效差异，发现雾化吸入组临床治愈率明显高于静
脉给药组(91.8% vs.70.2%, P=0.002)，住院时间也明显
缩短。而在肾毒性方面，一般氨基糖苷类药物的肾毒
性和耳毒性都与血药浓度有关，而采用雾化吸入给药
时，血药浓度远低于肾毒性的阈值浓度[11]。
本病例中，患者使用雾化吸入阿米卡星后，一
般症状迅速改善，体温恢复正常，意识清醒。用药
四川省公务员报名4d后呼吸情况很快改善，可以拔除呼吸机。使用9d
后复查血常规和PCT，都有明显下降，说明有
效。在此期间监测CREA，呈逐渐下降趋势，说明雾
化吸入阿米卡星没有增加患者肾功能损害。雾化吸
入一般疗程为7~14d，考虑患者病情较重，共治
疗18d，期间复查痰培养转阴，各项炎症指标正常后
转出ICU病房，之后随访病情稳定。
3    小结
对于泛耐药的革兰阴性菌导致的肺部感染，足
量的抗菌药物联合给药是十分必要的。抗菌药物雾
衡水市卫生局化吸入可以作为静脉给药无效或效果不佳时的
补充，特别是在由泛耐药的铜绿假单胞
菌、鲍曼不动杆菌或肺炎克雷伯菌引起的肺部感
染。但需要注意的是，静脉抗菌药物雾化吸入属于
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超说明书用药，对于给药剂量、雾化装置的选择、
疗程等问题，目前并没有统一规定。不合适的雾化
方式可能会导致雾化部位药物浓度过高，而肺组织
深部药物浓度不足，达不到效果；同时局部高
浓度药物还会引起支气管痉挛，造成血氧饱和度下
降，影响病情。因此，对雾化吸入抗菌药物的使用指
征应严格把控，谨慎使用抗菌药物局部给药方式。
参考文献
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