杨娉婷;赵丽娟;肖卫国
【摘 要】目的 探索一种经济、有效、安全的强直性脊柱炎(AS)患者应用重组人肿瘤坏死因子Ⅱ型受体-抗体融合蛋白(益赛普)的减量方法.方法 对入选的16例男性活动期AS患者进行1年的疗效观察.益赛普最初量为25 mg每周2次皮下注射,同时开始的包括沙利度胺、帕夫林及双氯芬酸钠.当疾病得到缓解(Bath强直性脊柱炎活动指数＜2.0,血沉＜15 mmH2O/1 h及C-反应蛋白＜0.8 mg/dl),即将益赛普每隔2个月减半量.如果减量使患者症状加重或C反应蛋白水平反弹至异常水平,则将益赛普重新调整至前一个剂量,并于下次复查时评估以确定益赛普的剂量.结果 经过1年的随访观察后,4名患者可将益赛普减量至25 mg/3周,9名患者可减量至25 mg/2周,1名患者可减量至25 mg/周,2名患者由于疗效不满意于4个月时退出研究.结论 沙利度胺、帕夫林及双氯芬酸钠联合低于推荐剂量的益赛普可以使大部分AS患者的病情维持在缓解状态.%Objective Safety and cost of anti-tumor necrosis factor-α treatment for ankylosing spondylitis (AS) are widely concerned in China.Here, we explored how to taper the dosage of etanercept.Methods Sixteen men with AS initially took 25 mg etanercept injection twice a
week.Concomitant therapies included thalidomide (replaced by sulfasalazine in patients with peripheral arthritis), total glucosides of paeony (TGP) and diclofenac sodium.After the disease was well controlled [Bath ankylosing spondyltitis disease activity index＜2.0,erythrocyte sedimentation rate (ESR) ＜15 mmH2O/1h,and C-reactive protein (CRP) ＜0.8 mg/dl],etanecept dosage was gradully reduced in a 2month step.The tanercept would come back to original dosage if back pain, peripheral arthritis, extrarticular manifestations were aggravated or CRP was rebounded.Results After 12-month treatment, the dosage of etanercept could be eventually tapered from 2×25 mg/week to 25 mg/3 weeks in 4 patients,to 25 mg/2 weeks in 9 patients,and to 25mg/week in 1 patient.Two patients were retreated at month 4 because of dissatisfactory efficacy.No serious side effect of the combination treatments was observed.Conclusion The combination of thalidomide/sulfasalazine,TGP and diclofenac sodium with low dosage etanercept could maintain AS disease in remission.
【期刊名称】《中国医科大学学报》
【年(卷),期】考研学校选择2011(040)001
【总页数】4页(P57-59,63)
【关键词】抗TNF-α拮抗剂;强直性脊柱炎;沙利度胺
【作 者】杨娉婷;赵丽娟;肖卫国
广东公务员考试成绩排名国考报名准考证打印入口【作者单位】中国医科大学附属第一医院风湿免疫科,沈阳,110001;中国医科大学附属第一医院风湿免疫科,沈阳,110001;中国医科大学附属第一医院风湿免疫科,沈阳,110001
【正文语种】浙江人事考试网登录中 文
【中图分类】R593.23
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要累及脊柱和骶髂关节的的慢性炎症性疾病。目前，肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）拮抗剂已经成为具有高度活动度AS患者的首选方法。考虑到长期应用生物制剂的安全性及中国患者的经济承受能力，如何在疾病平稳期将TNF-α拮抗剂减量是一个值得探讨的问题。临床上某些经济上无法承受生物制剂的AS患者只联合应用沙利度胺（如果患者有外周关节炎，则
用柳氮磺胺吡啶替代沙利度胺），非甾体抗炎药及帕夫林2～3个月，疾病活动度也能够得到一定程度的控制甚至完全缓解［1～3］。因此，我们设想是否可以联合以上药物及较低剂量的TNF-α拮抗剂（本研究中所有患者均应用益赛普）以维持疾病的缓解或低活动状态。本研究中，我们对16例男性活动期AS患者进行了1年的疗效观察，旨在探索一种经济、有效、安全的强直性脊柱炎患者益赛普减量的方法。
所有AS患者的入选标准均按照1984年修订的纽约标准［4］。入选的16例患者均为男性，并在2年内无生育计划。此外，还需符合以下标准：Bath强直性脊柱炎活动指数（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）>2.0，血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）>15mmH2O/1h 及 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）>0.8mg/dl。排除 B型、C型肝炎及活动结核患者。入组时患者需记录的材料包括：年龄、病程、BASDAI，、ESR、CRP。基线（第0个月）及每次随访（第 1、2、4、8及 12个月）需监测的指标包括：血常规、尿常规、肝酶、胆酶、肾功能。第2、4、8及12个月分别记录BASDAI，ESR及CRP。
益赛普最初量为25mg每周2次皮下注射，同时开始的包括沙利度胺50～75mg每晚
1次口服，帕夫林0.6g日3次口服，及双氯芬酸钠25～50mg日1～3次口服。对于有外周关节受累的患者，柳氮磺胺吡啶0.75g日3次口服替代沙利度胺。如果出现不良反应则随时进行报告。当疾病得到缓解（BASDAI<2.0，ESR<15mmH2O/1h及 CRP<0.8mg/dl），益赛普则逐渐减量。在疾病处于缓解的条件下，益赛普的标准减量方法为：第2个月益赛普从25mg每周2次减至25mg每周1次，第4个月减至25mg每2周1次，第8个月减至25mg每3周1次，此后不再减量。如果每次减量使患者症状加重或CRP水平反弹至异常水平，则将益赛普重新调整至前一个剂量，并且以该剂量维持至第12个月。在整个随访中，其他伴随不变（双氯芬酸钠可由患者根据病情自行调整为25～50mg日1～3次口服）。
16例患者的一般状况见表1。从表1可见，患者年龄17～42岁，平均年龄25岁。平均病程为14.5个月。5例有外周关节炎，2例伴有跟腱炎，1例伴有IgA肾病，1例伴有虹膜炎。不同时间点患者的益赛普减量的概况见图1。由图1可见，在第2个月，16例患者中有7例可将益赛普减量至25mg每周1次（患者序号为 3，5，6，8，13，15，16），并且在第 4个月所有这些患者均可进一步减量至25mg每2周1次。另外 7例患者 （患者序号为 1，2，4，10，11，12，14）在第4个月减至25mg每周1次。患者7和9在第4个月时由于病情控制不满意，退出随访观察。
从第4个月至第8个月，14例患者均未出现因益赛普减量而导致病情恶化。第8个月时，根据减量原则，7例患者（患者序号为 3，5，6，8，13，15，16）进一步减量至25mg每3周1次，另外7例患者（患者序号为 1，2，4，10，11，12，14）进一步减量至25mg每2周1次。在第9个月，患者3及13出现下腰部疼痛加重，CRP分别从0.4mg/dl升至1.3mg/dl，0.3mg/dl升至0.9mg/dl。而患者5则在第10个月报告病情反复，CRP从0.6mg/dl升至1.9mg/dl。将该3名患者的益赛普剂量重新调整至25mg每2周1次并持续至第12个月。患者10在第9个月时也出现病情反复（CRP从0.3mg/dl升至1.2mg/dl），故将益赛普剂量恢复至25mg每周1次。经过1年随访，在维持疾病缓解的条件下，4例患者可将益赛普减量至25mg每3周1次，9例患者可减量至25mg每2周1次，1例患者可减量至25mg每周1次。
在基线期，患者的ESR及CRP分别为（42.7±18.3）mmH2O/1h及（5.0±2.5）mg/dl。 第 2个月以后的每个随访点ESR及CRP值均明显低于基线水平［ESR：第 2个月（15.7±10.7）mmH2O/1h，第 4个月 （13.6±8.4）mmH2O/1h，第 8个月 （ 8.8±4.2）mmH2O/1h，第 12个月（9.1±3.5）mmH2O/1h；CRP：第 2个月（0.7±0.9）mg/dl，第 4个月（0.5±0.8）mg/dl，第 8个月（0.4±0.2）mg/dl，第 12个月（0.3±0.2）mg/dl］。
应该说明的是患者4同时患有新诊断的IgA肾病。该患者基线期的24h尿蛋白定量为1.6g，尿潜血阴性。在给予以上的同时，对于该患者加用来氟米特20mg每日1次。在第2个月，尿蛋白降至0.35g/24h。第12个月时，该患者的益赛普用量为25mg每2周1次。
患者3报告了每次注射部位的鼻梁处红斑，这些红斑大约在注射3d后自然消失。所以这一点并没有影响该患者应用益赛普。在所有患者的随访过程中，没有结核、机会感染及肿瘤的发生。
在过去的10年里，抗TNF-α已经成为具有高度活动度AS患者的首选方法。对于那些具有高度炎症活动的AS患者，越早开始抗TNF-α就越能从中获得更多的益处。但是，当疾病转入缓解期，如何将生物制剂减量在我国却具有特殊意义。这不仅是因为长期应用TNF-α拮抗剂潜在的副作用，更重要的原因是高昂的医疗费用限制着绝大多数患者长期应用这类药物。
本研究通过一个前瞻的开放性研究证实了联合应用沙利度胺/柳氮磺胺吡啶，帕夫林及双氯芬酸钠可以在AS的疾病缓解期明显减少益赛普的用量。尽管入选的患者数量有限，但是它却揭示了在AS缓解期减少生物制剂用量的一种方法。事实上，我们对AS患者的这种下台阶
ielts考试的方案受启发于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的方法。在RA的中，强调的是在疾病早期开展强化，而一旦疾病处于缓解期，则根据病情调整药物的强度［5～7］。研究证明，沙利度胺对控制AS患者的中轴病变有效。我们在前期研究中也发现，该药物可以显著地改善AS患者的中轴症状，降低AS患者的ESR、CRP水平，并降低患者血清转化录生长因子α及巨噬细胞克隆刺激因子的水平［8］。尽管沙利度胺在免疫系统中的作用是复杂的，但目前认为其在AS中的主要作用机制仍在于减少TNF-α的产生。至于那些具有外周关节炎的患者，我们用柳氮磺胺吡啶替代了沙利度胺，主要依据在于该药在这类患者中的有效性［9］。而传统药物的帕夫林在中国作为RA的药物已有10年的历史。除了RA，帕夫林也被应用于AS及干燥综合征的，并取得了良好的效果［2，10］。体外研究表明，帕夫林可以减少佐剂关节炎巨噬细胞样滑膜细胞白介素1，TNF-α，前列腺素 E2的水平［11～13］。不仅如此，可靠的安全性也是帕夫林的另一个优点。在本研究中，所有的入选患者对帕夫林与沙利度胺/柳氮磺胺吡啶都显示了良好的耐受性。
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